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韩启德:对疾病危险因素控制和癌症筛检的考量
2014年05月28日

  一个多世纪以来,医疗技术取得了翻天覆地的进步。诊断技术从X射线检查到CT、磁共振、PET,使得医生能够看到身体内部很多结构及其病变,实验室检查能够协助发现很多病理状态下的生化与细胞学改变乃至基因变化;预防领域从疫苗的诞生到人类彻底消灭天花;治疗药物从磺胺药、抗菌素的发现到每年数百种化学合成药或生物制剂的批准上市;外科手术从麻醉剂和消毒技术的应用到人工呼吸机和心肺体外循环机发明后手术范围的扩大,到器官移植、微创手术的广泛应用。医疗技术的进步使得许许多多原来不知道的疾病得到诊断,原来对之束手无策的疾病得以治愈,人类健康水平大幅度提高。但医学科技进步如此之大,如此之快,以至人们来不及思考进步中带来的很多问题,常常忘记医疗的根本目的,忘记自己从哪里来,要往哪里去。同时,随着人类对传染病的有效控制,慢性病已经成为人类的主要死因,而通过控制危险因素预防疾病发生,以及通过筛检争取对癌症早发现早治疗,是目前人类应对慢性病的重要手段,本文就这两方面的问题做一些思考,并提出相应的建议。

  一、对疾病危险因素的控制
  每一种疾病特别是慢性病都有一定的发病概率,如果某些因素能够使群体中这种疾病的发病概率提高,就称之为危险因素。而控制住了这些危险因素,这种疾病在人群中的发生率就能降低。一个典型的例子是在上世纪后半期,美国通过研究,确认高血压、高血脂和吸烟是心脑血管疾病的三大危险因素,进而下力气控制这三个危险因素,当这三个危险因素都得到了比较好的控制后,美国心脑血管疾病发病率有了明显的下降。
  由于慢性病对人类健康影响日益增大,人们越来越重视影响慢性病发生的危险因素,越来越多的危险因素被发现,并采取相应措施控制这些因素,包括广泛使用药物。这些控制措施到底效果如何呢?下面,我重点以高血压和高胆固醇血症的控制为例谈谈我对当前疾病危险因素控制的一些思考。
  高血压是疾病吗?这是一个比较复杂的问题。就高血压者体内存在的病理改变而言,可以说是疾病;但多数高血压者长期并没有不适感觉,常常到发生冠心病或脑卒中的时候才出现明显的临床症状,而人们对高血压的关注也主要是因为冠心病和脑卒中这样的严重后果,因此高血压在概念上更加接近冠心病和脑卒中的危险因素。
  高血压需要治疗吗?大量的研究证明,控制血压可以降低25%-30%心脑血管事件的发生率,所以就人群而言,针对高血压给予治疗肯定是有益的。
  但是我们要想一想当把降低30%的心血管事件危险性的结论用到个体时是什么含义。减低30%是一个相对概念,从100%降低到70%,是30%的降低,从1%降低到0.7%,也是30%的降低。就我国40岁以上的高血压人群而言,10年心血管事件(心肌梗塞和脑卒中)的发生率最高约在15%左右。降低30%的发生率,即由15%降为10.5%。也就是100个40岁以上高血压者服用降压药物控制血压,在10年内只有4-5个人因为服用抗高血压药物而避免了心肌梗塞和脑卒中的发生,另外95个人用不用药结果是一样的。再考虑到高血压治疗药物的副作用和服药的经济负担,作为个人是选择治疗还是不治疗呢?
  这里还有一个高血压诊断标准的问题。目前国际上通用140/90mmHg为标准,超过这个标准就规定要终身服药,这合理吗?研究表明,舒张压的高度与缺血性心脏病及脑卒中的危险性几乎呈直线相关关系(图1),也就是说舒张压越高越不好,在保证重要脏器的基本供血前提下舒张压越低越好,中间并没有一个明显的拐点[1]。那么为什么偏偏要把舒张压的治疗标准定在90mmHg,而不是95mmHg或者100mmHg呢?这确实是一个令人困惑的问题。

  图1.血压与脑卒中发病率和缺血性心脏病发病率的关系:心血管病的危险随血压上升成近似直线上升,关系曲线中没有明显拐点[1]

  2012年发表了一项荟萃研究[2],结果显示8912例轻度高血压患者(140-159/90-99 mmHg),经4-5年降压药治疗,与不治疗组相比,总死亡率(RR=0.85,95%CI: 0.63, 1.15)、冠心病发病率(RR=1.12, 95%CI: 0.80, 1.57)、卒中发病率(RR=0.51, 95%CI: 0.24, 1.08)、总心血管病发生率(RR=0.97, 95%CI: 0.72, 1.32) 都没有统计学显著差别;而服药者中有9%因为发生药物副作用而不得不中止治疗。这项研究提示,如果把现在的舒张压治疗标准提高10mmHg,由此全球至少可以减少1亿人服用降压药,而人群的心脑血管事件的发生率不会因此而改变。
  除了高血压外,已有研究表明高胆固醇血症也与冠心病和脑卒中的危险性相关[3],因而专家认定如果通过限制饮食仍然不能把血液胆固醇水平降为正常者,需要服用降脂药控制。对此我们再来看一组研究,1998年美国空军/德克萨斯冠状动脉硬化预防研究表明,治疗组将平均血胆固醇水平由228mg/dl降到184mg/dl,结果5年内心血管事件发生率由对照组的5%降到了3%,证明控制血胆固醇水平的临床意义[4]。但当这样的结果落到个人时,是什么含义呢?就是每100个血脂轻度升高的人服用降脂药,只有2人受益。如果按此结果推算到终身服药(该研究人群平均58岁,按平均期望寿命82岁计算,持续服药24年),该研究估计,每100个血脂轻度升高者,不降脂治疗会有22人,降脂治疗会有14人发生心血管事件,说明78人用不用药都不会发病,因此属于过度诊断,14人用不用药都会发病,只有8人会从终身服药中受益[4]。此外,基于这项研究,美国将高胆固醇血症的诊断标准由240mg/dl降到200mg/dl,由于血胆固醇水平200mg/dl已经相当接近人群胆固醇分布的平均数,这一小幅度的改变使美国高胆固醇血症患者骤然增加4200万人(图2)。当前美国1/3成年人血脂高于“正常”,40岁以上美国人中有1/4在服用他汀类药物(美国第二大处方药)。
 

  图2.高胆固醇血症标准改变的影响: 美国将高胆固醇血症的标准由240mg/dl降到200mg/dl,使美国高胆固醇血症患者骤然增加4200万人[4]

  从上述例子中可以见到,当前针对危险因素进行干预的实际结果是,只有极少数人从干预中受益,其中有些人反而因副作用使健康受到损害。究其原因,当前这些危险因素的“危险性”并不高,针对这样的危险因素进行治疗实在像是在执行“宁可错杀百人,不可错放一人”的做法,效率当然是很低的。问题是谁也无法排除自己是否属于不能“错放”的那个人。

  二、对癌症的筛检
  癌症也是慢性病,这已经成为医学界的共识。对癌症的危险因素尚不如心脑血管疾病那么确定,目前普遍采用的策略是通过筛检企求早发现、早治疗,从而提高治愈率,降低死亡率。实际结果怎样呢?我仅就几种癌症筛检的情况举例说明。
  (一)用PSA(前列腺特异性抗原)筛检前列腺癌。PSA这个指标在80年代中期以后得到广泛应用,现在很多发达国家包括日本都将PSA作为前列腺癌筛检的指标。美国有一个PLCO研究,在76685例55-74岁男性中,筛检组38340人,每年检测一次PSA加直肠指诊,对照组38345人,不做任何筛检。92%的人完成了10年随访,57%的人完成了13年随访。结果显示,检查组发现前列腺癌108.4例/万人年,对照组97.1例/万人年,检查组较不检查组检出病人多出了12%;但死于前列腺癌的病人在筛检组为3.7例/万人年,与对照组的3.4例/万人年没有统计学显著差别[5]。这一研究说明采用PSA加直肠指诊作为指标来筛检前列腺癌是没有意义的。不过欧洲7国ERSPC研究的结果有所不同。他们研究了182,000名50-74岁男性(其中162,243人年龄为59-69岁),其中72 890人每4年做一次PSA检查,其余为对照组,不做检查。平均9年随访中,累积发病率在筛检和未筛检人群分别为8.2%和4.8%,有显著差别,而且筛检组的死亡率相对下降了20%(RR=0.80, 95%CI: 0.65, 0.98)[6]。然而如果深入一步思考,死亡率相对下降20%意味着什么呢?由于前列腺癌的人群每年的死亡率只有千分之0.3-0.4,所以9年间两组间的实际死亡率之差仅为千分之0.71,说明每筛选1409人才能减少1例死亡;而根据发病率之差,每筛选1409人,将多检出49例病人,其中48例属于过度诊断。所以综合来看,被筛检者并没有从诊断和随后的治疗中获得益处。
  (二) 用多种方法筛检肺癌。美国一项453,965人群的荟萃研究[7],比较了采用各种筛检策略的效果。与不筛检进行比较,结果显示,每年X-线胸片检查,肺癌死亡率与不筛选没有差别,RR=0.99 (95%CI: 0.91, 1.07)。与每年一次X-线胸片检查比较,每年两次以上检查肺癌死亡率反而增高,RR=1.11 (95%CI: 1.00, 1.23)。;胸片加痰细胞学检查与单独胸片检查比较,死亡率似乎降低,但没有统计学显著差异,RR=0.88 (95%CI: 0.74, 1.03)。仅在吸烟和曾吸烟(戒烟短于15年)的肺癌高危人群,显示CT检查与胸片检查相比,肺癌死亡率有所降低,RR=0.80 (95% CI: 0.70, 0.92),这与上述欧洲前列腺癌PSA筛检虽然降低20%死亡率但意义不大的道理是一样的[8]。总之,以上筛检与不筛检以及不同的筛检策略之间效果的差异,从减少死亡的绝对数来看没有多大实际意义。
  (三)用钼靶X线筛检乳腺癌。2014年2月加拿大的研究人员在英国医学杂志上发表的一篇论文,引起轰动,他们在近9万人的研究中发现,按照先前美国建议的40岁以上女性每年接受一次乳房钼靶X线检查,在5年后与25年后,尽管发现的乳腺癌病人增加,但死于乳腺癌的人数却没有显著改变(表1),因而采用每年一次钼靶X线筛检乳腺癌是没有意义的[9]。而美国和其他一些国家对此表示强烈的质疑,因为美国、瑞典和其他国家先前都有研究表明,钼靶X线筛检乳腺癌能使十年死亡率降低30%。但即使如此,从绝对效果来看,人群中乳腺癌死亡率只是从千分之3.3降到了千分之2.3,即每年每筛检1000个人才可以减少1个人死于乳腺癌。

  表 1. 加拿大钼靶X射线筛检乳腺癌结果
  (纳入研究总人数=89835)[9]
  筛检组 对照组
  起始观察人数 44925 44910
  5年观察结果:
  检出癌症人数 666 524
  癌症发病率(%) 1.48 1.17
  发病率相对增加% 27.06
  癌症死亡人数 180 171
  癌症死亡率(%) 0.40 0.38
  死亡率相对增加% 5.23
  25年观察结果:
  检出癌症人数 3250 3133
  癌症发病率(%) 7.23 6.98
  发病率相对增加% 3.70
  癌症死亡人数 500 505
  癌症死亡率(%) 1.11 1.12
  死亡率相对增加% -1.02

  

  图3[10]显示了一个有趣的现象,从1975年到2005年的30年间,美国甲状腺癌、肾癌、乳腺癌、黑色素瘤和前列腺癌的发病率都增加了3倍左右,但这5种癌症的死亡率却并没有明显变化。一种可能的解释是,在这30年间癌症发病率的确不断增高,但由于诊疗水平的提高,做到了早发现早治疗,大大降低了死亡率。但这与前述研究显示的在同时期内筛检组和对照组死亡率无明显区别的结论相矛盾。因此,一种更加可能的解释是,近几十年医学诊断技术的快速进步,查出了很多本来不治疗也不会死的“癌症”病人,人为地拔高了发病率。

  

  图3. 1975 - 2005年美国5种癌症发病率和死亡率变化的对比

  事实上现在已经有不少研究支持这种解释。例如,有研究发现对非甲状腺癌死者的甲状腺做2.5mm厚度的切片病理检查,发现36%的死者患有甲状腺癌,如果把切片厚度做得更薄(例如0.5mm),会发现更多的癌症患者。同样,对死于非癌症的40-50岁的女性乳腺组织切片检查,也发现约40%妇女患有乳腺癌[11]。更加令人惊讶的是美国底特律的一个研究,他们对525例意外死亡的男性死者的前列腺做病理切片检查,发现即使在20多岁的年轻人中也有近10%的人有“前列腺癌”,癌症检出率与年龄明显相关,70岁以上的死者,有80%以上的人为阳性(图4)[12]。这些研究证明,人群中确实存在相当比例终生没有征兆没有麻烦、无检查不会发现的癌症。

  图4. 意外死亡人群中不同年龄段前列腺癌的检出率[12]

  由于诊断技术的进步,在当前的诊疗过程中,无意中发现的肿块(现在被冠以incidentaloma的名称)越来越多,但其中多数并非致命性的癌症。例如有一项在50岁人群中进行的研究发现:对肺脏进行CT扫描,在吸烟人群中有50%发现肿块,而只有3.6%为致命性肺癌;即使在非吸烟人群中也有15%发现肿块,其中只有0.7%为致命性肺癌。对肾脏和肝脏进行CT扫描,则分别有23%和15%的人发现肿块,其中分别只有0.2%和0.5%为致命性癌症。用对甲状腺做超声检查,则有67%的人发现肿瘤,其中只有0.01%为致命性甲状腺癌[13-17]。
  根据上述现象可以推测,恶性肿瘤依据其进展速度可分为三种类型(图5)。第一类发展极快(如图5中A所代表的病人),一旦发现即使立刻治疗往往也已经难以逆转了;第二类进展比较缓慢(如B),症状出现以前还有相当长一个时间窗口可以被检出,而且病理上还属于早期,治疗可以减缓或者中断其病程;第三类属于停滞(indolent)型,它们发展非常缓慢,直到人的生命终结时还不会出现症状或引起死亡(如C和D),有些甚至自动消失,就像有些人曾经得过肺结核或肝炎,只是自己没有发现而已。每种恶性肿瘤都包含这三种类型,只是不同肿瘤包含某一种类型的概率不同,例如食管癌、胰腺癌中多数为第一种类型,结肠癌、子宫颈癌中含第二种类型较多,而前列腺癌、甲状腺癌中多数为第三种类型,近些年来在乳腺癌、肺癌和黑色素瘤中也发现越来越多第三种类型的患者[18]。可以设想,癌症筛查对第一种类型患者意义不大;对第二种类型患者意义较为显著,如果某种恶性肿瘤中包含第二型肿瘤比例较多,可检出的病人数目就较多,可能从治疗中收益的人数也就较多;而对第三种类型患者则只是导致更多的过度治疗而已。
 

  总之,采用目前技术手段对健康人群进行癌症筛检的效率极低,基本上不能降低癌症的病死率,相反给相当多的人带来很大心理负担,或接受没有必要甚或有害的治疗,因而对健康造成很大损害。
  但是,人们似乎总是欢迎更多的检查。如图6所示,癌症筛检的结果无外三种可能:正常、可疑或确诊。结果正常者感觉良好,还会继续进行筛检;可疑者会忧虑重重,急于重新检查以排除或确诊癌症;如诊断有病,其中过度诊断者(即上述“停滞型”癌症患者,对于他们,即使没有得到诊断和治疗也没有关系)和确需治疗的患者,经过治疗康复后,都会认为是筛检挽救了自己的健康和生命,以后会更加重视筛检;其中经治疗无效死亡者,也不会怪罪于筛检[19]。由此可见,不管检查出来是什么结果,都会促进人们继续筛检。如果再加上医患关系紧张的压力和资本力量的推动,估计对癌症的筛检还会继续扩大和发展,但这似乎不是一件十分理性的做法。
 

 

  图6.癌症筛检的自我促进循环机制

  三、应对的举措
  基于上述情况,可采取两方面的举措。
  第一方面是,面对低概率事件,做出合理决策,力争提高干预措施或筛检的效益。可以从四个方面着手:
  1.控制慢性病危险因素时,应首选安全、低成本的有效干预方式方法。例如在控制心脑血管疾病危险因素中,应该首先强调建立健康的生活方式,包括低盐低脂饮食、戒烟、多运动、减少精神压力等,这些举措成本低,效果好,应该首先做到,然后才考虑给予药物治疗。
  对于癌症筛检,目前多数的方法效果甚微甚至基本无效,不应该在健康人群无选择地推广,建议只在高危人群或仅在出现可疑症状时才做有针对性的检查。
  2.使用药物治疗预防疾病时,应优先在综合危险程度较高的人群使用。例如,一位65岁的男性和一位35岁的女性,都有同等的轻度血压升高(150/96mmHg),前者吸烟、有高胆固醇血症,后者不吸烟,血脂正常,10年冠心病绝对危险在前者和后者分别为51%和2.5%,在这种情况下,前者服药控制血压可以降低10年冠心病危险12.8%,而后者只能降低0.6%[20],前者的收益是后者的21倍,抛开年龄因素外,显然前者应优先考虑药物干预,而后者应慎重用药。推而广之,努力目标应该是建立完善的多危险因素综合分析的方法。例如,冠心病和脑卒中的危险因素包括高盐高脂饮食习惯、高血压、高血糖、高血脂、吸烟、缺乏运动、心理压力、遗传易感、年龄、性别等等,可以针对各项因素给予评分,然后根据各项因素的权重通过合理的方程计算出总危险指数,只对总危险指数超过一定阈值而且通过改善生活方式仍然无效的人群给予药物干预。当然,这种多危险因素综合分析方法的建立,需以进行大型人群及临床流行病学研究为前提。
  对于多种危险因素同时存在的高危人群,还可以根据具体情况,针对多个危险因素“多管齐下、综合治理”。例如有研究显示,对50岁以上人群,同时使用低剂量降血压、降血脂、叶酸、阿司匹林等药物,可以将心血管事件降低80%以上[21]。
  3.尽可能寻找特异性更高的危险因素指标,将危险因素限制于“危险”程度更高的人群,以缩小治疗范围。例如,对高血压和高血脂人群,如果通过多普勒超声或更加简易、准确的方法进一步鉴别出已有较严重动脉粥样斑块的人群,甚或发明新的方法鉴别出在冠状动脉或脑血管存在易破裂的不稳定动脉粥样斑块的人群,就能区分出高血压者中真正容易发生冠心病和脑卒中的人群,而只针对这些人群给予药物治疗,就可大大提高干预的效率。
  也许更重要的是我们应该对危险因素的观念有一个根本性的转变。就拿高血压这单一危险因素而言,其诚然可以通过对动脉内膜的作用引起动脉粥样硬化和微小动脉阻力增高等病变,成为冠心病和脑卒中的直接病因,但血压的升高更只是某种疾病的外在表现之一,机体内同时还存在一系列由该疾病引起的其他与高血压无关的导致心脑血管严重事件的病理改变,所以单纯用药物降低血压当然不能对心脑血管事件的发生率产生根本性的影响;现在看到药物的部分影响可能也不仅仅是降低了血压的结果,而是药物还通过其他途径发挥的作用。因此,对各种危险因素只有深入研究分析,针对其背后的真正病因或直接引起发病的机理采取控制措施,才能最大效果地防止严重疾病的发生。
  对癌症的筛检,也要争取找出更加特异性的标记物,发明更加理想的检查方法,以检出真正可从治疗中受益的病人,特别是鉴别出无需治疗的“停滞型”癌症,从而改善癌症筛检的效果。
  4.进一步加强临床研究,根据国情确定我国自己的诊断与治疗标准。目前的诊断标准基本上都是来自西方发达国家,国人在生理和病理上可能有所不同;此外,每个国家的经济社会发展水平不同,能够用于医疗的投入有明显差距,我国应该根据自己的国情来确定自己的诊治标准。我国有13亿人口,拥有非常丰富的临床医疗信息资源,应该充分发挥这方面的优势,加强医学大数据和人群及临床流行病学研究,不盲目迷信西方发达国家订立的标准和方法,开拓创新,把我国对危险因素的控制和疾病筛检牢牢地建筑在有效促进公民健康和符合中国国情的基础之上。
  应对举措的第二方面,是要从根本上树立更加正确的健康和医疗观念。健康不仅是生理上,而且包括心理上和社会适应上的正常状况。我们追求的不仅是没有疾病,而是全面的健康。健康不仅取决于医疗,更重要的还取决于生活方式、公共卫生、社会和自然环境、经济条件和遗传基因,等等(图7)。有研究提出医疗在保证人们健康中只起8%的作用,这一比例虽然不一定精确,但总体看,一个人的健康程度更多取决于非医疗因素,则是可以肯定的。所以,我们不能把健康完全寄托于医疗,不能等生病了才注意自己的健康。为了全民的健康,一个社会也不应该把卫生资源的大部分放在医疗上,而应该更多放在决定健康的其他重要方面。
 

  图7.决定人类健康的各种因素

  就医疗而言,当前我国近80%的费用花在了病人的临终阶段,而那么多的花费却只换来了健康状况和生活质量很差的有限生命延长。如果能把更高比例的经费花在实际效果好、成本合理、民众可以普遍受惠的医疗上,效益就能提高,收益人群就能大大增加。体现在具体措施上,就是要完善医疗保障制度,保证基本医疗和基本药物使用,加强基层医疗卫生力量。这里当然包括上面提到的认真考量药物控制疾病危险因素和疾病筛检的社会整体效益,根据国情做出适宜的决策。
  中国还是一个发展中国家,经济基础薄弱,人均收入低下,医疗卫生方面的财政投入与发达国家还存在很大差距,因此更应该把财力集中投向影响全民健康的基础条件上去,避免把大量的钱砸在效益低下的环节。可以设想,尤其在广大农村地区,把同样数量的钱用在改善农村厕所等基本卫生条件上,而非用在“宁可错杀百人,不可错放一人”的低危险因素的药物治疗以及不能肯定是否有意义的癌症筛检上,对改善人群健康的作用要大得多。把危险因素控制和疾病筛检放到影响人群健康的大局中来考量,就会看得更清楚一些,就容易把握得更好一些。从本质上讲,这些科学的考量,非在减少医疗卫生费用,而是为了更合理地利用有限的资源获得最大的国民健康利益。

  参考文献
  1. Law MR, Wald NJ. Risk factor thresholds: their existence under scrutiny. BMJ 2002; 324(7353): 1570-1576.
  2. Diao D, et al. Benefits of antihypertensive drugs for mild hypertension are unclear.The Cochrane Library, 14 November 2012
  3. Emerging Risk Factors Collaboration, Di Angelantonio E,et al. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA. 2009;302:1993-2000.

  4. Downs J, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in man and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TesCAPS. JAMA 1998; 179:1615-1622
  5. Andriole GL,et al. Prostate cancer screening in the randomized prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial: mortality results after 13years of follow-up. J Natl Cancer Inst 2012;104:125-132
  6. Schroder FH, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. New Eng J of Med 2009;360:1320-1328
  7. Manser R, et al. Screening for lung cancer. The Cochrane Library 2013 isssue 6
  8. The National Lung Screening Trial Research Team. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. New Eng J of Med 2011; 365:395-409
  9. Miller AB, et al. Twenty five year follow-up for breast cancer incidence and mortality of the Canadian National Breast Screening Study: randomised screening trial. Bri Med J 2014;348:g366
  10. Welch G, Black WC. Overdiagnosis in cancer. J Natl Cancer Inst 2010; 102:605–613.
  11. Nielsen M, et al. Breast cancer and atypia among young and middle-aged women: a study of 110 medicolegal autopsies. Br J Cancer. 1987;56:814-819.

  12. Sakr WA, et al. Age and racial distribution of prostatic intraepithelial neoplasia. Eur Urol 1996;30:138-144
  13. Welch HG, et al. Over-diagnosed make people sick in the pursuit of health. Beacon Press 2011 p.95
  14. Furtado CD, et al. Whole-body CT screening: spectrum of findings and recommendations in 1192 patients. Radiology 2005; 237:385-394
  15. Swensen SJ, et al. Screening afor lung cancer with low-dose spiral computed tomograhuy. Am J Resp Critical Care Medicine 2002;165: 508-513
  16. Ezzat S, et al.Thyroid incidentalomas: prevalence by palpation and ultrasonography. Arch Inern Med 1994; 154:1838-1840
  17. Woloshin S, et al. The risk of death by age,sex,and smoking status in the United States:putting health risks in context. J National Cancer Inst 2008:845-853
  18. Esseman LJ, et al. Overdiagnosis and overtreatment in cancer. An opportunity for improvement. JAMA 2013; 28:797-798
  19. Welch HG,et al. Over-diagnosed make people sick in the pursuit of health. Beacon Press 2011 p.176
  20. Wallis EJ, et al. Cardiovascular and coronary risk estimation in hypertention management. Heart 2002;88:306-312

  21. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%.
  BMJ 2003; 326: 1419-1425.

  (香港中文大学唐金陵教授提供大量资料,并给予多方面指导。北京大学心血管研究所张幼怡教授帮助制作图表。本文内容在5月中国科协年会上报告后得到许多业内外人士的鼓励和指导。一并致谢!)