学科发展研究(2012-2013)分述
晶体学
2014年04月02日

  一、引言

  百年来,X射线晶体学及随后建立和发展的电子显微学、电子衍射和中子衍射使人们得以了解物质在分子、原子尺度的微观结构,极大地推动了结构化学、固体物理、材料科学、分子/结构生物学、药物研发等重要现代科学领域的快速发展。2012年,晶体学家们在世界范围内纪念X射线晶体学的百年华诞,缅怀Laue和Bragg父子等先贤们创立X射线晶体学的伟大贡献。2012年7月3日,联合国大会第66/284号决议,决定宣布2014年为国际晶体学年(International Year of Crystallography,IYCr2014),并由联合国教育、科学及文化组织与国际晶体学联合会负责主导,推动开展国际晶体学年活动。

  值此盛事,“2012-2013晶体学学科研究发展报告”回顾、总结和科学评价2010年到2013年我国晶体学学科的发展,着重介绍我国学者在大分子晶体学、功能分子晶体学、非线性光学晶体和激光晶体材料、多晶衍射、电子显微学、药物晶体学、晶体学研究相关仪器设备等几个方面所获得的重要成果和进展,和国际相关研究领域进展的比较,以及对本学科发展的趋势及展望。

  二、本学科近几年最新研究进展

  (一)基于大型装置的大分子晶体学

  同步辐射光源在蛋白质晶体学中的发展和应用有着不可替代的作用。上海光源SSRF生物大分子晶体学线站的建立和投入使用,为我国结构生物学研究提供了必要的技术支持,极大地提升我国结构生物学研究的整体实力和国际竞争力。

  近年来,我国学者在膜蛋白晶体结构与功能研究、表观遗传的结构机理研究、免疫与疾病相关的结构生物学研究、生物大分子机器的构造与组装的研究、细胞凋亡与信号传导通路中分子结构与机制的研究、病毒与病原菌相关结构及药物设计与优化、蛋白质与核酸的相互作用的结构与功能研究等领域获得很多重要成果,并在众多著名国际期刊上发表了100多篇高水平学术论文。

  (二)功能分子晶体学研究

  近年来,随着相关研究手段和条件的迅速改善和提高,一大批中青年学者的获得成长。我国在功能分子晶体相关领域如多孔配位聚合物、高核簇合物、铁电材料等方面取得了非常突出的成绩,已经在国际上形成一定的特色。

  多核金属簇合物的合成与结构、结构与性能关系一直是功能分子材料的研究热点和化学家们面临的挑战。特别是我国学者获得的多个系列的高核稀土-过渡金属簇合物Gd36Ni12、Gd42M10(M = Ni,Co)等,具有高的磁热效应,这些富勒烯型的高核金属簇合物引起国内外的广泛关注。

  分子铁电晶体的研究,对应于纯无机体系如钛酸钡等,具有重要的科学意义和应用前景。我国学者在系统研究分子基铁电性机理的基础上,通过分析晶体学数据库,发现了若干个系列的分子基铁电化合物。

  (三)非线性光学晶体研究

  近年来,我国学者继续在紫外、深紫外、中远红外等波段的非线性光学晶体方面获得重要成果。KBBF是目前国际上唯一在深紫外激光实际应用的晶体,我国学者解决了KBBF的晶体生长和相位匹配等关键技术问题,成功研制了177.3nm固定波长和170nm-230nm宽调谐波长两个系列共8种实用化、精密化深紫外全固态激光源,其输出功率的长期稳定性满足了深紫外科学装置的实用需求,成功应用于国际首创的9种深紫外先进科学装备,中国是目前唯一能够研制此种晶体的国家(见图1)。

  图1 优质KBBF晶体和晶体光胶棱镜耦合器件

  磷化锗锌晶体(ZnGeP2,ZGP)是综合性能最好的中远红外非线性光学晶体,在军事和民用领域具有非常重要和迫切的需求。但是长期以来,国际上主要是美、俄两国掌握ZGP晶体生长和元件制作技术,并对我国控制进口。我国学者在近年来终于自主掌握了ZGP的晶体生长技术,获得最大尺寸的ZGP单晶体,并建立了从多晶合成、单晶生长到元件制作的全流程工艺和生产平台,形成年产数千块ZGP晶体元件的生产能力(见图2),适于各种波段位相匹配和OPO器件需求,填补了国内空白,实现关键装备核心元件国产化,解决了急需。

  图2 ZGP晶体和ZGP晶体器件

  (四)激光晶体研究

  激光晶体是获得激光的源头,是激光技术的核心,激光晶体的尺寸大型化、高功率、短脉冲、复合化、小/微型化是研发的方向。对比国外的激光晶体研制和发展,我国在一些方面保持和国外的同步发展:Yb:YAG晶体获得了kW级的激光输出;生产的Nd:YLF晶体直径达到35mm,长度达100mm以上,获得数十kW的高能激光输出,实现高能固体激光器小型化;国内钛宝石(Ti:Al2O3)晶体生长直径尺寸达120mm;直径200mm钛宝石晶体的生长也已经获得较大进展,可望应用于我国超强、超快激光系统中;我国Nd:YVO4晶体批量生产技术的突破促进了Nd:YVO4/KTP光胶技术的发展和小型全固态倍频激光器产业化及其广泛应用等等。这些晶体在相当大程度上能够满足国内军民品激光装备的需求。

  (五)多晶衍射研究

  近几年来,我国学者运用多晶衍射研究方法,在铁基超导体、功能材料超弹性、新型负膨胀材料等研究中获得重要成果。

  我国学者在结构设计的基础上,发现具有体心四方(I4/mmm)结构、超导转变温度为30K的新型铁硒基超导体KxFe2Se2,改变了人们对于上述铁基超导体电子结构的认识,引领了国际上铁基超导研究。

  (六)电子显微学研究

  我国学者在利用电子显微镜在固体物理学、材料科学、表面物理学以及纳米科学开展了多方面的工作,取得了丰硕的研究成果。在生物医学电镜方面,北京大学翟中和院士和丁明孝教授利用电镜开展了多年的细胞生物学研究工作,也取得了卓越的成绩。

  最近五年,中国的冷冻电子显微三维重构的研究得到了快速发展。在人才队伍方面,出现了众多以青年学者为带头人的冷冻电镜研究团队;在学术研究方面,产出了众多出色的研究成果,这包括二十面体病毒的高分辨率结构、核糖体组装中间态的结构、分子伴侣的高分辨率结构、囊泡转运SNARE复合体解离因子的高分辨率结构以及三维重构算法的研究;在冷冻电镜三维重构技术研究平台的建设方面,中国科学院生物物理研究所的生物成像中心走在了最前列,重点发展了生物显微三维成像技术,建成了具有国际一流水平的生物成像中心。

  (七)药物晶体学研究

  药物晶体学是近年来国际上发展的新兴学科,旨在揭示临床应用中由晶型物质状态变化引起药品的有效、安全与质量变化的科学问题,为药学领域广泛重视。中国晶体学会于2011年成立了药物晶体学专业委员会,以促进我国药物晶体学的研究和发展。近年来,我国学者出版了我国第一本药物晶体学专著《晶型药物》;我国学者开展了对药典收载药物、仿制药物和创新药物的多晶型的发现,及其疗效、临床作用、药物晶型标准、药物质量控制标准等的研究和建立,创新药物晶体学新技术新方法研究等。努力使我国药物晶型研究的水平得到提高,并与国际接轨。

  (八)晶体学研究相关仪器设备

  我国近年来最重要的进展是2009年竣工的上海同步辐射光源(见图3)和其上各个线站的建立。一期建设的光束线和实验站已经取得一批重要的科学成果,特别是极大地推进了我国结构生物学研究的发展;二期线站工程已获国家批准。

  图3 上海同步辐射光源

  我国已新建成反应堆中子源两座,即中国原子能院承建的中国先进研究堆(CARR)和中国工程物理研究院承建的CAEPR。中国科学院承建的中国散裂中子源(CSNS)正在建设。

  三、本学科国内外研究进展比较

  (一)基于大型装置的大分子晶体学国内外研究进展比较

  蛋白质晶体学的发展已经对新一代光源提出了更高的需求,目前世界上正在运行的第三代同步辐射光源,光斑在5μm左右,发射度在几nmrad。但是结构生物学的发展需要更小的聚焦光斑,目前国际上发达国家都在发展光斑1μm左右、发射度小于1nmrad的光源。中科院也提出了在北京地区建设发射度在0.5nmrad,进一步可升级到0.1nmrad的北京先进光源的计划。

  (二)国内外功能分子晶体研究进展比较

  最近几年我国在多孔配位聚合物的研究中,与国际发展趋势相一致,进一步突出功能化、结构与功能关系研究。我国学者已经取得了一系列创新性、处于国际前沿的研究成果。就非线性光学晶体而言,我国在这一领域的研究具有一定的优势和传统,在国际上已经占据一定的地位。在配位聚合物、金属簇合物、磁性分子晶体、非线性光学晶体、分子铁电晶体、有机分子晶体和金属有机晶体化学等研究中,均取得了具有一定特色和比较明显的进展。

  总体上,我国在功能晶体化合物及其材料的设计、合成与组装研究中,已经有比较扎实的基础和较大的研究队伍。同时也应当注意到,我国在结构与性能关系的深层次研究方面与国际发达国家相比仍然有一些差距。

  (三)国内外非线性光学晶体研究进展比较

  深紫外非线性光学晶体及其全固态激光器已成功用于系列深紫外科学仪器的研制,已初步形成新产品系列,有可能在科学仪器及其相关产业获得重大突破。另外,还将我国在紫外深紫外非线性光学晶体的研发优势转换为产业优势,并使我国大尺寸优质非线性光学晶体,如LBO、GTR-KTP、KDP、磷酸二氚钾(DKDP)等晶体产业化居于国际领先水平。

  (四)国内外激光晶体研究进展比较

  对比国际上的激光晶体研制和发展,我国在一些方面可以保持和国外的同步发展,在相当大程度上能够满足国内军民品激光装备的需求。但是相当一部分特殊的、高性能激光材料仍然需要从国外进口;在新波段和新概念材料方面,缺乏自主创新,与美、德、日、法、俄等国家在新材料制备技术存在较大差距。

  (五)国内外多晶衍射研究进展比较

  我国在粉末X射线方面的研究已取得了长足进步,在大多数研究领域已经接近或达到了国际先进水平,部分领域甚至达到国际领先水平。但是,目前国内从事如薄膜粉末射线分析的新方法、新技术等深层次研究人员偏少,并且我国在粉末射线研究领域具有自主知识产权的新成果少之又少;对纳米薄膜以及超薄薄膜(几个原子或一个原子层厚)新材料可以进行表征的新技术、新方法几乎处于空白,严重制约了我国在这些新材料领域研究的进展和水平;我国矿物X射线衍射研究相对落后,人力、物力投入不足;在分析软件方面,国内的发展亦严重落后于国外。

  (六)国内外电子显微学研究进展比较

  由于历史和经济的原因,我国在整体水平上较国际发达国家尚有不少差距。目前,我国已经具备开展世界一流的冷冻电镜结构生物学研究的新契机。集中优势力量发展基于冷冻电子显微术的生物大分子分子机器的结构与功能的研究,有望使我国的结构生物学水平达到国际领先地位。

  (七)国内外药物晶型研究发展比较

  我国对药物晶型研究起步晚,发达国家的知名制药企业从1980年代即开始药物的多晶型研究,并从1990年代开始将晶型物质状态控制作为企业对药品质量的内控标准和核心机密技术,以保证药品的最佳临床治疗作用,使药品在市场具有最高质量水平。我国对晶型药物研究重视不过十来年,目前上市90%以上的晶型药物没有晶型标准,缺乏晶型质量控制。

  (八)国内外X射线衍射仪研究进展比较

  目前,我国国产粉末衍射仪的发展有很大的进步,但国产粉末衍射仪所占比例仍然很小,大部分国内运行的X射线粉末衍射仪还是依靠进口产品;此外,我国单晶衍射仪完全依仗进口。国产仪器的各个部分都和国外产品有很大的差距,现代X射线探测器和光学器件无国产产品。

  四、本学科发展趋势和展望

  未来五到十年,晶体学的发展包括:

  1.大分子晶体学领域的发展已经对新一代光源提出了更高的需求,光斑1μm左右、发散度小于1nmrad的同步辐射光源是目前国际上发达国家都在发展的方向。X射线自由电子激光应用于结构生物学的可行性已被证明。我国的同步辐射、自由电子激光建设滞后,我们应该推动新一代北京先进光源的建设计划,并且积极推动瑞士自由电子激光合作建设的计划,同时致力于发展在这些新一代光源上开展结构解析的方法学研究。只有如此,我们才能够在未来的研究中占有一席之地。

  2.在功能分子晶体领域,进一步加强功能导向的设计,深入结构与性能关系的研究,为实现此类材料的实用化打下基础;并且发展金属有机晶体化学和有机晶体工程方面的研究。

  3.重视和发展红外至太赫兹波段的非线性光学晶体,将我国在紫外深紫外非线性光学晶体的研发优势转换为产业优势,使我国大尺寸优质非线性光学晶体的产业化居于国际领先水平;关注电光晶体、复合功能晶体的开发和产业化;同时努力发展一些特殊的、高性能激光材料。

  4.在多晶衍射领域,倡导和鼓励在新方法、新技术、新程序等方面深入钻研和攻关;促进多晶衍射仪器设备的国产化;开展极端条件下(如高温、高压、薄膜)的物质状态与变化的研究;推动多晶衍射定性和定量方法的研究和工业应用;将X射线衍射和中子衍射、电子衍射技术相结合,开展晶体结构到磁结构、平均结构到微结构的深入研究;积极发展我国同步辐射源和中子源等大科学装置上多晶衍射和能谱研究的研究与技术开发。

  5.拓展高分辨电子显微学在材料晶体结构和显微结构的研究;在电子显微镜中集成各类探针和其它显微技术,以期在纳米尺度材料和器件研究领域做出更多的创新结果,发展基于冷冻电子显微术的生物大分子分子机器的结构与功能的研究。

  6.在晶型药物的研发、国家政策的不断完善、药物晶型标准的提高、晶型关键技术普及、提高晶型创新能力、专业技术队伍的扩充等方面开展工作,提高我国药物晶型的研究水平。

  7.在已建设的大型科学装置上发展和完善相关设施和研究方法;积极推动在北京地区建设新的同步辐射装置(北京先进光源)和中国散裂中子源的建设;推进我国国产晶体学研究的相关仪器和软件的研发。

Crystallography

One hundred years ago, in 1912, Max von Laue discovered X-ray diffraction by crystal. This revealed the wave nature of X-ray, the periodicity of crystal structure, and the similarity of the wavelength of X-ray to the lattice period of crystal. In 1913 and later, the Braggs determined the crystal structures of NaCl, diamond, etc., making the great advancement for people to understand the microscopic (at atomic and molecular level) structure of matter. These great achievements started the era of modern X-ray crystallography. Since then, X-ray crystallography, together with the subsequently developed electron diffraction and electron microscopy, and neutron diffraction, by determining the precise spatial arrangements of all atoms in the crystalline state, give scientists to access a large range of information, including connectivity, conformation, accurate bond lengths and angles, the stoichiometry, the density, the symmetry and the three dimensional packing of the atoms in the solids, and so on. All these provide us the base for the understanding of every physical, chemical and biological property of the molecule and the solid. The great development of crystallography over the past century has not only provided us deepest insights into the arrangement of atoms in the solid state and in molecule, but also advanced the sciences of chemistry, solid-state physics and, more importantly and surprisingly, biology and medicine. Crystallography has become the very core of sciences, showing us the structure of protein and DNA, and how proteins are created in cells, allowing us to understand and fabricate computer memories and helping us to design powerful new materials and drugs. In 2012, the General Assembly of the United Nations adopted the resolution that 2014 should be the International Year of Crystallography, IYCr2014.

This is a good time and opportunity to issue and to publish this volume of “Advances in Crystallography”, to report the recent development achieved by Chinese scientists working on crystallography, as well as to bring the beautiful and useful crystallography to public. This volume consists of the following eight parts.

1. Biomacromolecular crystallography based on the synchrotron X-ray radiations and the future X-ray free electron laser. Biomacromolecular crystallography is extremely dependent on the advanced high brilliant X-ray source thus synchrotron X-ray radiation facilities. China has recently (since 2009) operated its well-praised third generation synchrotron X-ray radiation facility known as Shanghai Synchrotron Radiation Facilities (SSRF). Supported by SSRF, together with the old Beijing Synchrotron Radiation Facilities, Chinese structural biologists have made great advances in quite wide range of biological macromolecular systems, such as several membrane proteins and their related transport mechanisms, structural insights or bases for histone methylation or acetylation, structures and receptor binding of hemagglutinins or neuraminidase from human-infecting influenza viruses, protein-DNA complexes, and so on. Some emphases on the perspective outlook for future trends and Chinese status in this exciting field, and the further promising future structural determination perspectives on nano-crystals or even single or few molecule clusters by using X-ray free electron laser are given.

2. Advances in functional molecular crystals. The molecular crystal materials, such as organic molecular crystals, coordination complexes or metal-organic compounds, are the main research subjects of crystal engineering. More and more attentions are attracted by the functions of these molecular crystal materials concerning their optical, electric, and magnetic properties, chemical functions of adsorption, separation, catalysis and chirality, biological functions concerning polymorphism and controlled-release of drugs, as well as other functions concerning sensors and switches. The recent developments, achieved by Chinese researchers, in the fields of microporous coordination polymers, metal clusters, molecular magnetic materials, non-linear optical crystals, molecule-based ferroelectric crystals, as well as metal-organic compounds, are reviewed.

3. Advances in Nonlinear Optical Crystals. The present status and the development of nonlinear optical (NLO) crystals in China have been reviewed in this report, including deep ultra-violate (DUV) and infra-red (IR) NLO crystals. KBe2BO3F2 is the only crystal for DUV and it has been successfully used to manufacture all solid state lasers in DUV region by prism technology. Large size ZnGeP2 with optical quality can be grown and different types of IR SHG devices can be made to meet the requirements for laser in 3~5μm和8~12μm. The explorations have also resulted in several new compounds and crystals available for UV and IR NLO.

4. Advances in Laser Crystals. Laser crystal is the basis for the development of all solid state lasers and their market request. High quality Nd:YAG crystal up to 100mm in diameter 200mm in length was successfully grown, and the laser output above 10 kW power was achieved for Nd:YAG planar structure laser, kW level output for Yb:YAG and 3W mode locking emitted from Yb:YAG, with the shortest pulse width of 136 fs are available. Nd:YLF crystals and Titanium doped sapphire crystals of large size have been grown. Raman active double tungstate KRE(WO4)2 crystals (RE = Y, Gd and Lu) of high efficiencies of Raman outputs are undergoresearch and development.

5. Advances in Powder Diffraction. This part summarized the advances of the field with an emphasis of the following branches, powder diffraction instrument, phase identifications of minerals, thin film diffraction, strains and textures, phase transitions and phase diagram, crystal structure refinement and determination, hard X-ray free electron laser, software and database, with several important progress in the study of Fe-based superconductors, giant elastic alloy and perovskite materials for negative thermal expansion.

6. Advances in Electron Microscopy. Integrating diffraction, imaging, and spectroscopy, the modern electron microscope is a comprehensive platform for structural analysis and an indispensable tool for non-periodic structures in nanometer scale, such as lattice defects in inorganic crystals, protein molecules that are difficult to crystallize, and individual nanostructures in electronic devices. The spatial resolution of modern electron microscope to the sub-Angstrom level allows the successful characterization and study of the atomic-resolution structures of surface, domain and defect of solids and related properties. The combination of the electron microscope and scanning probe microscope makes the new possibility and opportunity to observe and manipulate individual nanostructures within the electron microscope in-situ, and to measure the electrical, mechanical, and optical properties of single nano-structure or device. In electron crystallography, high-resolution transmission electron microscope images, as well as electron diffraction (combined with X-ray diffraction methods) have been applied to determine the complicated crystal structures of oxides, intermetallic compounds and zeolites, by using their nano-sized crystals, even mesoporous silica and mesoporous carbon materials. The three-dimensional cryo-EM reconstruction techniques can be used to study the three-dimensional structures from biological macromolecules, large molecular complexes, virus, and so on. The combination of ultrahigh-resolution visible light microscopy and high-resolution electron tomography three-dimensional reconstruction will eventually realize the dynamic structural analysis of complex biological macromolecular complexes in the cell environment.

7. Advances in Drug Crystallography. The status and future of drug crystallography in China are provided, focusing on the basic theory, national policy, and researches of polymorphic drugs including polymorphic drug varieties, polymorphous certified reference materials, new technology and new methods for quality control, and so on.

8. Advances in Crystallographic Instrument. The recent developments for laboratory X-ray sources, X-ray detector devices, synchrotron radiation facilities, X-ray free electron laser and neutron sources, all are important for the crystallography, are reviewed briefly, and a comparison in the manufacture and development of crystallographic instrument between China and other developed countries is given.

In all above parts, the domestic and international developments are analyzed and compared, and the perspectives in coming years are given.