环境致癌物的健康风险评价方法

中国环境学会  2011年 06月21日


  王进军刘占旗 古晓娜 高增林  (中国辐射防护研究院,山西 太原   030006)
   
  摘要:文中介绍了环境健康风险评价方法的发展过程及对环境管理的意义。重点对环境致癌物的健康风险评价的四阶段:危害性鉴定、剂量—反应关系评定、暴露评定、危险度特征分析等所涉及的基本概念、公式、数学模型进行了较为详细的解释,并引用实例证明此评价方法的可行性。
  关键词:HRA;环境致癌物的健康风险评价;数学模型
   
  1        健康风险评价


  20世纪50~60年代以前,环境医学与毒理学人员对管理决策部门提出的有害物质的健康问题只要回答“有”或“无”,“是”或“否”即可。而现在的环境评价则要求回答“对健康危害有多大,严重到什么程度?”由此提出了对不良健康效应如何定量化的问题。将不良健康效应定量化才可对人群的健康影响进行比较与选择,提高决策的客观性和科学行。
  随着毒理学、流行病学、环境医学、统计学及数学等有关学科的发展,人们对环境质量的观念也在发生着变化。以前认为“剂量决定物质的毒性,因此将有害物质浓度控制于零”,但人们逐渐认识到在生产及生活中经常接触到多种多样的外来物质,一个绝对安全的没有危险或风险的物质是不存在的。因此,目前的防治策略采取“保证环境对人群健康的影响达到可以接受的危险水平,同时能最大限度的保护人群健康”。于是健康风险评价方法[1](也叫健康危险度评价)应运而生。
  健康风险评价(health risk assessment  HRA)是近二三十年建立与发展起来的一种新技术方法,指收集、整理和解释各种健康相关资料的过程[2]。这些资料包括毒理学资料、人群流行病学资料、环境和暴露的因素等。评价的目的在于估计特定剂量的化学或物理因子对人体、动植物或生态系统造成的损害的可能性及其程度大小。1983年美国科学院(NAS)对公众健康风险评价给出了定义,即“风险评价是描述人类暴露于环境危害因素之后,出现不良健康效应的特征”。它包括若干个要素:以毒理学、流行病学、环境监测和临床资料为基础,决定潜在的不良健康效应的性质;在特定暴露条件下,对不良健康效应的类型和严重程度做出估计和外推;对不同暴露强度和时间条件下受影响的人群数量和特征给出判断,在整个评价过程中每一步都存在着一定的不确定性。
  2005年美国环保局(EPA)颁布了最新的“致癌物的风险评价导则”[3]该导则明确了健康风险评价的的方法及步骤。它通过有害因子对人体不良影响发生机率的估算,评价接触该因子的个体健康受到影响的风险。根据HRA的结果,环境部门可以按有毒化学品潜在和实际危害的大小排列化学品管理的优先顺序;可以进行风险控制的损益分析,选择既能维护健康,又能为财力承受的控制措施;同时,也可在HRA提供的科学依据上建立一系列切实可行的法规政策[4]。同时在已知暴露在环境中的毒物时,通过健康风险评价可以提供[5]:⑴ 预计可能产生的健康效应类型及其特征;⑵ 估计这些健康效应发生的概率;⑶ 估计具有这些健康效应的人数;⑷ 在空气、水、食品中某种有毒物质的可接受浓度建议 ⑸ 有针对性地提出预防保健的重点。


  2  环境致癌物的健康风险评价的内容及基本步骤


  环境致癌物的健康风险评价是一由几个步骤有机组织起来的科学方法,用以评价所能收集到的有关化学物毒性和危害性的科学资料及相应的动物实验与流行病学调查研究工作。根据评价结果回答两个问题[5]:⑴某化学物质是否对人体有害,称为定性健康风险评价;⑵ 严重到什么程度,称为定量健康风险评价。为此环境致癌物的健康风险评价分为4个组成部分。


  2.1危害性鉴定
  危害性鉴定(hazard identification)是危险度评价的第一阶段,亦即定性评价阶段,其目的是判断在一定情况下,接触某化学物后是否可能产生危害,其不良的健康效应是什么?确定特定的化学物是否与某特定的健康效应有因果关系。对于现存的化学物质,主要是评审该化学物质的现有毒理学和流行病学资料,确定其是否对人体健康造成损害;对危害未明的新化学物质来讲,从头累计较完整而可靠的资料。一般来讲,在方法上常用病例收集、结构毒理学、短期简易测试系统(如Ames试验、微核等)、长期动物实验以及流行病学调查方法来进行;此外,还可将待评化学物质与已知致癌物进行分子结构比较。根据构-效关系理论,通常认为与已知致癌物的化学物结构相似的化合物,可能具有致癌性。程序上则可先进行筛选性研究(如急性毒性试验),继而作预测性测试(包括慢性试验,“三致”实验和致敏作用测试等),进而进行确定性测试(包括现场研究和微观研究),最后进行监测性研究(以确保在实际条件下的安全性)。
  对现存化合物或危害未明的化合物的资料进行评估后,将动物和人类资料根据证据的程度分组(表1)[6]。然后将动物和人类证据结合进行权重分类:A组:人类致癌物;B组:很可能的人类致癌物;C组:可能的人类致癌物;D组:不能划分为人类致癌物;E组:对人类无致癌性证据。


  2.2剂量-反应关系的评估
  剂量-反应关系的评估(dose-response assessment)是环境致癌物的健康风险评价的重要核心部分,也是开始进入定量评价的阶段。目的是为求得某化学物的剂量(浓度)与主要的特定健康效应的定量关系。确定暴露水平与健康效应发生几率之间的关系。找出规律,提出剂量-反应模式,以用于危险度分析。
  剂量-反应关系的评估方法包括阈限值和非阈限值两类评定方法。传统上前者用于非致癌效应终点的剂量-反应评估,后者则用来评估化学致癌效应的剂量-反应关系。阈限值理论认为,任何化学物质在低于某一剂量(阈剂量)时,则不会对机体产生危害。非阈限值理论认为[7],任何化学物质即使在浓度很低的情况下,也会引起机体内生物大分子DNA的不可逆损伤。其理论依据是:(1)不但化学致癌物和化学突变剂都以DNA为靶分子,而且突变与DNA的改变之间有明显的剂量-反应关系;(2)皮肤和肝脏肿瘤的发生与化学致癌物DNA结合物有剂量-反应关系;(3)动物的二阶段致癌的启动阶段可观察到剂量-反应关系;(4)被少数流行病学研究证实[8]。目前认为,一般毒性肯定有阈值,但致癌物特别是遗传毒性致癌物是否有阈值,至今尚未统一认识。多数美国学者认为,化学致癌物是无阈值剂量-反应关系[9];但前苏联学者多数认为,化学物的致癌作用是有阈值的[9];国内陈秉衡、宋伟民等也认为非遗传毒性的致癌物质存在阈值[10]。目前一些危险度评价方法已既应用于非致癌物也应用于致癌物的危险度定量评价,比如传统的无可见有害作用水平(NOAEL)法以及现在推荐使用的基准剂量(BMD)[11]法等。


  2.2.1有阈化学物质的剂量-反应关系评估
  有阈化学物质的剂量-反应关系评估是利用动物或人的定量资料,确定人暴露于该物质不致引起有害健康效应的最高剂量,以此做为参考值(或基准值),来评价危险人群在某种暴露量下的危险度,或据此推算该物质在环境介质中的最高容许浓度(或可接受的限量)。
  Renwick等[12]对当前导出参考剂量的基本原则和程序提出了完整的流程图(见图1)。
  式中: RfD——某种有阈化学物质的参考剂量(mg•Kg-1•d-1);NOAEL——未观察到有害效应的剂量水平(no observed adverse effectlevel, NOAEL,以mg•Kg-1•d-1表示),在此剂量时,暴露组与对照组相比,有害效应发生的频率或严重程度的增加没有统计学或生物学意义;或者虽然观察到有统计学意义,但不认为这些效应是有害的。LOAEL——观察到有害效应的最低剂量(lowest observed adverse effectlevel,LOAEL,以mg•Kg-1•d-1表示),在此水平下,暴露组发生的有害效应频率或严重性的增加与对照组比较有统计学或生物学意义。意即通过实验和观察发现的,能在靶机体内引起可与正常(对照组)机体(相同物种和品系,相同的某一暴露条件下)内发生的相区别的任何形态、功能、生长、发育或寿命方面的变化的最低剂量率水平。
  然而参考剂量的安全可靠性是有限的。这是由于它所依据的关键数据存在固有的缺陷:NOAEL(即阈值)取决于样本的大小,由于观察例数的不同,其毒理和统计学意义也是不同的。关键数据都只是剂量-反应关系的一个点值,在推导RfD时未考虑该曲线的斜率,因此剂量-反应关系曲线的形状对评价所采用的不确定系数是否合适可提供重要信息。为解决上述问题,现提出用基准剂量(benchmark dose,BMD)推导RfD法[13]。BMD是一个能使有害效应发生率略有升高的剂量可信限下限值。用此值代替NOAEL,除以不确定性系数即可推导出RfD值。此外,分类回归(categorical regression)的方法也可用于计算NOAEL的相应替代值[14]。另一类最新进展侧重于使用“基于数据的不确定系数(data-derived-uncertainty factor)”来进行不确定系数的选择。“基于数据的不确定系数”试图通过种系内和种系间毒代动力学和毒效动力学的资料,来改善不确定系数的选择[15](见表2[16])。


  2.2.2无阈化学物质的剂量-反应关系评估
  这类化学物质的关键效应(致突、致癌)的剂量-反应关系已知或假设是无阈值的,即大于零的所有剂量在某种程度上都有可能导致该有害效应的发生,因此对这类物质的剂量-反应关系评估的关键是确定低剂量范围内的剂量-反应的定量关系,以作为预测危险人群在某特定暴露水平下的危险度的方法学依据。美国EPA现行致癌物危险度评价中剂量-反应关系评定的核心内容是根据线性无阈数学模型确定的致癌强度系数(carcinogenic potency index),即终生持续暴露于一个单位浓度的化学致癌物时,所导致的终生超额致癌危险度(lifetime excess risk)。
  由于剂量-反应关系曲线通常是在动物实验研究的基础上产生的,然后再转换为预示人的剂量-反应关系;每一个化学物依据其毒性终点,不仅仅只有一个剂量-反应关系;暴露于环境污染物的浓度,一般比动物实验的浓度(剂量)低102~105倍,此由高浓度推论到低浓度下的反应以及由动物实验外推到人,有许多问题是值得探讨的。由流行病学资料获得的化学物的剂量-反应关系是最可靠的资料,也不存在种属外推以及高剂量向低剂量外推的问题,但在实际工作中,很难找到完整的与效应相对应的人群暴露资料,特别是在回顾性流行病学调查中,暴露资料常常是不完全甚至没有,在前瞻性流行病学调查中也有如何得到与效应相应的环境污染物浓度的问题等。
  通常对无阈化学物质,尤其是对致癌物的低剂量外推的具体方法,是随着化学致癌定量毒理学研究的深入发展,人们对化学致癌机制、致癌物毒物代谢动力学和毒物效应动力学规律的逐步深入的了解,而不断发展的着。从简单、粗浅到复杂、精确,但概括而言,不外有3大类方法:(1)完全禁止法,即以0mg/kg或mg/m3为评价暴露量的依据,因此要求完全禁止无阈化学物质(如致癌物)的生产或向环境中释放。这是评价致癌物最早,也是最安全、保守的方法,如美国最初对糖精的评价就是用此方法。其主要缺点是理论依据不足、经济技术上不合理、不适用于环境中天然存在的一些致癌物(如砷等)。由于此法高度安全可靠,故至今有些国家在针对完全是人造化学致癌物的环境管理时,仍依据此法[17]。(2)采用有阈剂量-反应关系评定中的不确定性系数法,即用最大未观察到致癌效应的剂量和不确定性系数求出用以评价危险人群危险度的参考剂量。由于是针对致癌效应,因此将用较大的不确定性系数,如5000。但由于确定NOAEL方法本身的局限性,目前认为只用在下列情况下:既该化学物质无人类致癌证据;与DNA无直接遗传毒性作用;有某些可能的机制或理由说明其剂量-反应关系是非线性时,才应该考虑在致癌危险度评价中采用此法[18]。(3)数学外推模型法,即由于在实验剂量范围以下的剂量-反应关系的真实曲线图形,难以从实验资料中确定,就必须靠假设来确定在所要推测的亚实验剂量范围内剂量-反应关系的曲线特征,并用数学模型表示。一般认为,致癌物低剂量范围内的剂量-反应关系的曲线特征可能有3种[19]:既线性(linear)、超线性(supralinear)和次线性(或称亚线性)(sublinear)。
  迄今已有多种外推地剂量(约较NOAEL低5~6倍)下的剂量-反应关系的数学模型。每个模型设计时都需要有假设,这些假设都是以管理政策和生物学两方面考虑为依据[20]。政策性考虑是由运用数学模型方法以估计危险度的管理机构提出,最主要的考虑是致癌等现象有无阈值。为了保护公众健康,目前国际上管理领域的一种广泛意见是致癌、致突物是无阈值的。这就必须假设剂量-反应关系曲线要经过原点,意既只有在零剂量时,受试生物系统才无危险性。有政策性考虑的第二个结果就是要求剂量-反应曲线在反应标尺的最低端呈现某种特定的形状(如线性),因此产生了目前广泛采用的具有保守特点的致癌物剂量-反应模型——线性无阈模型(linear non-threshold models)。模型所依据的生物学方面的致癌机制假设的核心内容是:群体中的每一个体在体内都是按一些预订数量的随机发生的生物学变化过程(事件)来对致癌物发生反应,亦即阳性反应是一个或多个生物学事件随机发生的结果。因此这类模型也称随机模型(stochastic model)。对致癌物而言,肿瘤可由一个被化学致癌物或其代谢产物损伤的细胞发展而成。由于致癌作用的关键过程尚不清楚,在模型设计时,为了弥补这种知识的不足,不同学者根据合理的考虑提出的假设有所不同,因此模型也是多种多样的。表3列出了目前以生物学理论为基础的三类数学外推模型[21]。
  此模型所依据的假设是:效应发生的点频率(point frequency)是剂量对数的函数,其分布遵循正态分布,此假设可用以下数学式表达。
    式中:Pe——暴露群体的预期效应发生率
             D——剂量
             Z——在标准正态分布表中所用的标准正态变量。Z和Pe的关系可以从表中查出。
             U——群体中lgD的平均值
             σ——群体中lgD的标准值
  ②对数-逻辑斯蒂模型
  此模型的假设是:效应发生的点频率是剂量对数的函数,其分布遵循逻辑斯蒂模型。此假设可用下式表达。
  由于式中D等于0时,Pe不为0,因此在生物学上是不可信的。
  ③威布尔模型
  此模型是假设:效应发生的点频率是剂量对数的函数,其分布遵循威布尔分布。可用下式表达。
  Pe=1-e-aD
  由于式中D等于0时,Pe亦为0,因此在生物学上是可信的。
  (2)机制性模型
  ①一次打击模型
  此模型是假设一个靶细胞于一定时间内受到一次生物学有效剂量单位的打击后,即可诱发癌变反应。在此前提下,Pe与D的关系如下:
  Pe=1-e-aD
  由于式中D等于0时,Pe亦为0,因此在生物学上是可信的。
  ②多次打击模型
  此模型是一次打击模型的扩展,它假设靶细胞必须经过至少K>1次打击后才能诱发一次反应。 
  式中:K——打击次数,K>0
             a——曲线拟合参数,a>0
  当K=1时,低剂量下曲线特征为线性;K>1时为亚线性;此模型所描述的实验研究剂量范围内的剂量—反应关系曲线的特点与逻辑斯蒂和威布尔分布模型一致。此模型需要用计算机求解。
  ③多阶段模型
  此模型是假设致癌性这类不可逆的自身复制的毒效应的诱发,是许多不同的随机发生的生物学过程(或称事件、阶段)的结果,即一个靶细胞必须经过多个阶段的变化,才能产生一个不可逆的毒性效应(如癌)。Pe与D的关系式如下:
  由于此模型的诸多优点,使它成为美国许多管理机构(如EPA等)自1977年一直广为应用的外推模型。
  (3)出现反应时间模型
  此模型是假设某给定剂量或剂量率所导致的某种迟发效应的点频率,作为出现效应所需时间的岁数函数,其分布遵循正态分布。效应出现的时间应当用寿命来度量。此模型的数学表达式如下: 
  式中:Z——正态分布表中所用的标准正态变量。
       μ——群体的lgf均值
       σ——群体的lgf标准差
       a——曲线拟合参数
       b——曲线拟合参数
       f——用寿命度量的出现效应的时间,即效应出现的时间除以寿命,无单位。
  由于式中f=0时,Pe不等于0,因此模型缺乏生物学上的可信性。
  上述模型大多数对同一实验所得数据的拟合度都很好,但是利用它们外推到实验剂量范围以下时,通常所得到的预测反应值间的差别却很大;从一些实例所得结果比较,总结出上述诸模型的保守程度顺序[22]为:多次打击模型>威布尔模型>逻辑斯蒂模型>多阶段模型>对数-正态模型>二阶段线性模型。而线性模型和一次打击模型通常是最保守的。因此选择合适的外推模型时,应当依据有关毒作用(如致癌性)机制等生物性证据和统计学方面的证据,而不能根据模型对实验剂量-反应数据的拟合程度。如有作用机制方面的生物学证据,则所选用的模型或方法应与证据相一致;当致癌机制很不确切时,如与有限资料无矛盾,则可首选线性多阶段模型;如条件合适,可用多阶段模型外推,并将结果与之比较,这样可减少外推的误差;如有纵向研究肿瘤发生的资料,可选用时间-肿瘤发生模型;当无计算机等条件处理复杂的运算过程时,则选用线性内插法。
  总之,目前尚无一个公认的最合适的外推模型,必须在对所获得的全部资料进行认真评审的前题下,正确选用合适的外推模型。在评价结果报告中,应对所选用模型的合理性加以说明。


  2.3暴露评估
  暴露评估是对人群暴露于环境介质中有害因子的强度、频率、时间进行测量、估算或预测的过程,是进行风险评估的定量依据,暴露人群的特征鉴定与被评物质在环境介质中浓度与分布的确定,是暴露评估中相关联而不可分割的两个组成部分。暴露评估的目的是估测整个社会(或全国或某一地区)人群接触某种化学物质的程度或可能程度。
  在暴露评估中主要应包括以下一些方面[6]:
  源项评估——污染源的表征;
  途径和结果分析——描述某种污染物如何从源到潜在人群的转运情况;
  估算环境浓度——应用监测资料或用模式计算的潜在暴露人群位置的污染物水平进行估算值;
  人群分析——描述潜在暴露人群和环境受体的大小、位置和习惯;
  综合暴露量分析——计算暴露水平和评估不确定性。
  在暴露评定过程中通常有3个步骤,如图2所示。
  表征暴露环境:即对普通的环境物理特点和人群进行表征,在这一步确定气候、植被、地下水以及地表水的情况,确定人群并描述有关影响暴露的特征,如相对于源的位置、活动方式以及敏感亚群的存在情况等。这一步应考虑当前人群特征,同时也应考虑将来人群的情况。
  确定暴露途径:在这一步应确定过去人群暴露的途径。依据对源项、释放情况、类型和化学物质所在位置、可能的化学物环境最终结果(包括存留、分离、转运和介质间的转换),以及潜在暴露人群的位置和活动情况,对每一暴露途径确定暴露点和暴露方式(如食入、吸入)。
  定量暴露:在这一步应对以上确定的每一途径上暴露量的大小、暴露频度和暴露持续时间进行定量。通常分两个阶段进行,既估算暴露浓度和计算摄入量。
  估算暴露浓度:确定在暴露期将要暴露的化学物污染浓度。利用监测数据或化学转运及环境的最终结果模式进行估算暴露浓度。利用模型可估算当前污染介质中将来化学污染物的浓度或可能受到污染的介质中化学污染物的浓度,目前介质中的浓度以及没有监测数据地点的浓度。
  计算摄入量:计算在第二步确定的每一暴露途径上特定的化学物暴露量。暴露量以单位时间单位体重与身体暴露的化学物的质量来表示(mg•Kg-1•d-1)。
  通常暴露量估算值以某一暴露值的大小和持续时间或以潜在终身暴露表示。例如,急性或亚急性(如发育效应)使用每一事件或在短时间内几个事件暴露量的大小。对于致癌危险评价通常考虑终生日平均暴露量。根据危险评估所评估的毒性效应的本质确定所给的适宜的暴露时间长短。
  日平均众生暴露量=
  总剂量=污染物浓度×暴露量×暴露持续时间×吸收因子


  2.4危险度特征分析
  危险度特征分析(risk characterization)就是利用前面3个阶段所获取的数据,估算不同接触条件下,可能产生的健康危害的强度或某种健康效应的发生概率的过程[22]。
  危险度特征分析主要包括两方面的内容,一是对有害因子的风险大小作出定量估算与表达;二是对评估结果的解释与对评估过程的讨论,特别是对前面三个阶段评估中存在的不确定性作出评估,即对风险评估结果本身的风险作出评估。
  上述健康风险评价的4个阶段并非缺一不可,有时可将第3个阶段省去,仅用人类接触的假定水平予以计算,或者先定出可接受的危险水平,然后以此作限值,估算出人类相对安全的接触水平。在具体进行风险评估时,应根据具体情况而定。


  3  结语


  环境致癌物的健康风险评价是近年来发展起来的新理论,是对各种致癌危险因素进行管理的重要依据。它不但有一套较为完整与严格的方法与步骤,且易采纳和实施,评定有一定的客观性,例如国内学者曾经按美国EPA建议的健康风险评价步骤,并根据中国预防医学科学院在宣威地区的肺癌病因学人群研究及动物诱癌实验资料,对我国城市空气以B(a)P 为代表的PAHs污染致人群肺癌危险进行评价,评价结果表明城市B(a)P浓度不宜超过0.2ug/100m3,与同类研究比较,此结果介于苏联及我国李甡研究的结果之间。由此可见,此评价方法与结果基本一致,有可信性。但是环境致癌物的健康风险评价发展的时间还不长,很多方法还存在一些缺陷,如BMD估测的各种模型还不够理想,不确定因子的取值还不能很好的反应外推的合理性等。此外,生物标志物在低剂量致癌物暴露评价中的作用越来越受到研究人员的关注,目前生物标志物的研究多集中于与暴露的联系,尚缺乏生物标志物与终点健康效应即癌症之间的定量关系。如要确定生物标志物与靶组织的终点健康效应(如癌症) 之间存在定量关系, 至少需要证明暴露与生物标志物之间、暴露与癌症之间存在相应的因果关系,这将成为今后研究的热点。
  
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